肺癌相关性肿瘤标志物及其临床意义

肺癌是全球最常见的癌症之一，发病率和死亡率都非常高。肺癌在早期通常没有症状，因此大多数患者在诊断时已经达到了晚期，导致治疗效果不佳。随着分子生物学和病理学研究的发展，许多与肺癌有关的标志物被鉴定出来，这些标志物可以用于肺癌诊断、疾病进展监测和治疗预后评估等方面。本文将系统地总结常见的肺部肿瘤标志物及其临床意义，旨在为肺癌的早期诊断和预后评估提供帮助。

肿瘤标志物:

一般指由肿瘤细胞合成和释放的生物性物质，或机体对肿瘤组织反应产生的物质。可存在于细胞、组织或体液中，能用化学或免疫方法定量的、能证实癌肿存在（或在某一脏器存在）的、能监测肿瘤治疗和预后的物质。这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正常人。

肿瘤标志物的条件:

并不是所有与恶性肿瘤有关的物质均可称作为肿瘤标志物的。从理论上说，一个理想的肿瘤标志物应该具有100%的癌瘤特异性（在良性病变中不会被检出）和100%的器官特异性（仅为单一癌变实体所分泌），以及100%的敏感性（在仅有极少量癌细胞的情况下即可检出）。但目前这种真正的理想的肿瘤标志物并不存在。

因此从临床实际应用考虑，能作为肿瘤标志物必须具备下列条件：

①正常人或良性疾病，肿瘤标志物检测阴性；

②对于某一特定的肿瘤，该标志物应出现于大部分患者中；

③在恶性肿瘤患者中有明显的异常存在；

④具有高敏感性，即它在血清中的浓度能对癌变的发生作出及时和敏感的反应

⑤低惯性，即它的血中浓度变化与恶性肿瘤的生长，消退及转移能存在适量的比例关系。

⑥高特异性，即对检出恶性病变假阳性率极低。

⑦肿瘤标志物的水平反映治疗效果。但目前为止，还未找到具备以上所有特性的肿瘤标志物。

癌胚抗原(CEA)的临床意义：

癌胚抗原是一种蛋白，健康人的血液里检测不到。当成人血液中出现这种蛋白时，意味着癌症的发生，但不能指明癌症的类型。癌胚抗原通常用于胃肠道癌症患者的监测，也可用于判定是否处于良性状态。

癌胚抗原最重要的应用是监测癌症患者的治疗。它用于术后病人疗效评价以及对癌症复发的监测。血中的癌胚抗原通常作为肿瘤标志物使用。内科医生一般通过癌胚抗原的结果对消化道癌症患者特别是结肠直肠癌患者的疾病分期、病变范围、预后等加以判定。

癌胚抗原也是其他类型癌症的标志。已发现它对肺、乳腺、肝脏、胰腺、胃、卵巢部位癌症的监视很有帮助。并不是所有癌症都会产生癌胚抗原，因此，癌胚抗原检测并不应用于一般群体筛查。

初次检查时，较小的或早期的肿瘤患者的癌胚抗原水平会很低；如果患者处于肿瘤进展期或已经扩散到全身，会出现高水平的癌胚抗原。如果治疗后癌胚抗原降低为正常水平，意味着产生癌胚抗原的肿瘤已经消除。癌胚抗原水平规律的上升是肿瘤复发的第一信号。

增高的癌胚抗原也出现于非癌症相关性情况，如：炎症、肝硬化、消化道溃疡。另外吸烟人群通常有较高水平的癌胚抗原。

当癌症扩散到其他器官，会在包括血液在内的其他体液中检测到癌胚抗原水平上升。例如，如果在脑脊液中检测到CEA，意味着癌症中枢神经系统的转移。

神经烯醇化酶（NSE）的临床意义：

神经原特异性烯醇化酶(NSE)是监测小细胞肺癌和神经母细胞瘤的首选标志物，其与肿瘤转移部位或者是否为神经系统转移无关，但与临床分期，即疾病的严重程度有很好的相关性，因此NSE是监测小细胞肺癌疗效与病程的有效标志物。在其它肿瘤如神经母细胞瘤，精原细胞瘤等中都有升高。另外在急性神经损伤（如：脑梗死）的情况下，血清NSE可明显升高。且在某些良性疾病中血清NSE也可能升高，但一般小于12ng/ml。在CSF中升高者可见于脑血管脑膜炎、弥散性脑炎、脊髓小脑退化、脑缺血、脑梗塞、脑内血肿、蛛网膜下出血、头部损伤。

1.烯醇化酶（enolase）是参与糖酵解的关键酶，主要在肝脏代谢，由α、β、γ三种亚基以二聚体形式组成5种同工酶，其中γγ型特异性地存在于神经元和神经内分泌细胞中，称为神经元特异性烯醇化酶（NSE)，末梢神经也含有，但以中枢神经含量最丰富。当来源于神经和神经内分泌的肿瘤细胞解体时酶释放入血，可作为肺小细胞癌、神经内分泌肿瘤、神经母细胞瘤的标志物，用于诊断和治疗监测。

2.NSE对肺小细胞癌的敏感性为60%～80%，燕麦细胞癌可达90%；其他组织类型肺癌敏感性较低只有10%～20%。其血清水平与肿瘤恶性程度相关，有效治疗可降到正常范围，疾病复发可再度升高。

3.NSE对神经母细胞瘤、网膜母细胞瘤的阳性率为80%～90%，升高水平与肿瘤增殖速度相关，与病灶扩散平行。神经节细胞瘤升高不明显，神经胶质瘤多在正常水平。中枢神经系统炎症或血管障碍也可见升高。

4.来自神经内分泌的肿瘤如甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、胰高糖素瘤、胃泌素瘤、精原细胞瘤也见有升高，阳性率为10%～50%。

5.食管、胃、胰、结肠等消化道肿瘤阳性率为10%～20%，乳腺、卵巢癌阳性率为20%～40%，高于消化系肿瘤。

6.尿毒症肾透析患者也可见NSE升高，因透析可使一部分红细胞破坏，红细胞内酶释放入血。

细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）的临床意义：

细胞角蛋白19片段（Cytokeratin-19-fragment CYFRA21-1)是肺泡上皮细胞凋亡时，其细胞中含有的角蛋白的碎片降解后变成可溶性物质而进入血液，使血中含量增高。

非小细胞肺癌的首选标志物。特别是鳞状上皮细胞癌目前首选的肿瘤标志物，灵敏度可达60%，特异性可达95%。它对非小细胞肺癌(NSCLC)的早期诊断、疗效监测和预后判断均有重要意义。

监测非小细胞肺癌的病程和预后。血中CYFRA21-1水平显著升高提示肿瘤的晚期或预后差；如果对非小细胞肺癌的治疗效果好，其水平会很快下降或恢复到正常水平，如值不变或轻度减低提示肿瘤未完全去除或有多发性肿块存在。

鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）的临床意义：

鳞状细胞癌相关抗原 (squamous cell carcinoma)有研宄发现-肺鳞癌时鳞状细胞癌相关抗原(SCC-Ag)阳性率约60%，而其他类型肺癌时阳性率不足30%。SCC-Ag阳性率还与肺鳞癌分期呈正相关，工期、工期阳性率较低,血期、IV期阳性率较高。因此,SCC-Ag是肺鳞癌较特异的肿瘤标志物。

另外,SCC-Ag还有助于在术后早期预测肺癌手术效果,患者接受根治性手术后,该抗原将在72小时内转阴,而接受姑息性切除或探查术者术后SCC-Ag仍高于正常值。术后肿瘤复发或转移时,此抗原会在复发的临床表现出现之前再次升高。在无转移或复发时，该抗原会持续稳定在正常水平。

SCC-AQ升高还可见于子宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、食管癌等恶性胂瘤。患肝炎、肝硬化、肺炎、结核、肾功能衰竭等疾病时该抗原也可有一定程度的升高。

胃泌素释放肽前体(ProGRP)的临床意义：

1、胃泌素释放肽是一种重要的调节分子，与人体许多生理功能、病理状态有关。它是一种胃肠激素，广泛分布于哺乳动物的神经系统、胃肠道和呼吸道。

2、随着信号肽解离，它的148个氨基酸的前蛋白原进一步分解生成27个氨基酸的胃泌素释放肽和68个氨基酸的胃泌素释放肽前体(ProGRP) 。由于胃泌素释放肽的半寿期很短，只有2min,不能在血液中检测到，因此研发出一种检测胃泌素释放肽前体的测定法，一个羧基端区域，常见于三种类型的人胃泌素释放肽前体剪接变体。

3、ProGRP和神经元特异性烯醇化酶(NSE) 是与神经内分泌源组织和肿瘤有关的两种分子。ProGRP水平升高见于多种神经内分泌源肿瘤，如小细胞肺癌、类癌、具有神经内分泌功能的未分化大细胞肺癌、甲状腺髓样癌、其他神经内分泌恶性肿瘤以及具有神经内分泌功能的不依赖雄敫素的前列腺癌亚组。

4、良性疾病中的ProGRP: 2.5%肝脏疾病在内的良性疾病(肾功能不全除外)患者ProGRP血清水平>50pg/ml。

5、肺癌中的ProGRP: ProGRP是小细胞肺癌特异性的肿瘤标志物，其水平升高还可见于少量非小细胞肺癌患者，ProGRP浓度明显低于小细胞肺癌患者。ProGRP血清浓度与肿瘤浸润程度有关，ProGRP>150 pg/ml时提示可能为小细胞肺癌。

6、ProGRP在鉴别肺癌中的应用: ProGRP对鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌非常有用。ProGRP血清水平升高主要见于小细胞肺癌或神经内分泌肿瘤。ProGRP在分化良好的神经内分泌肿瘤中浓度升高常提示原发性肿瘤并且生存几率较低。在不伴随肾功能不全的其他恶性肿瘤患者也常出现ProGRP浓度轻度升高。

7、ProGRP在监测小细胞肺癌患者中的应用: ProGRP有助于监测接受治疗的小细胞肺癌患者，有助于检出复发病例。建议在诊断小细胞肺癌时选择ProGRP作为肿瘤标志物。其依据包括:

①ProGRP在小细胞肺癌中的灵敏度、特异性高于其他恶性肿瘤;

②肾功能不全的大部分疾病中也能检出ProGRP;

③溶血不出现假阳性结果，此外，正常参考区间和小细胞肺癌患者检测结果之间差异明显。NSE可作为小细胞肺癌的补充肿瘤标志物，结合NSE和ProGRP的结果可增加组织学诊断、预后和随访的准确度。

8、ProGRP在 小细胞肺癌早期升高，人群中小细胞肺癌的发病率很低，ProGRP不用于肺癌筛查试验。

9、胃肠肿瘤:胃泌素是一种重要的胃肠激素，对食物的消化有重要的调节作用，可以促进胃肠道上皮细胞的再生。在小细胞肺癌结直肠癌的患者中血浆ProGRP异常增高，而健康人血浆中含量很低。有研究表明，将患者的肿瘤组织切除后其血中ProGRP的含量明显下降，这也提示了ProGRP的肿瘤组织来源。

10、小细胞食管癌: SCEC患者血浆高水平的ProGRP在化疗和手术后逐渐降至正常水平，复发后血浆ProGRP的水平再次升高，对复发的SCEC进行化疗后，血浆ProGRP的水平又开始下降。因此，血浆ProGRP水平的监测对SCEC诊断和疗效评价有重要的意义。

11、卵巢癌:卵巢癌组织分化越差，GRP蛋白表达越高，GRPR蛋白表达与卵巢癌的分化程度、临床分期、有无腹水形成有关。因此检测血浆ProGRP的水平对卵巢癌的诊断有重要意义。

这些标志物的测定结果对于肺癌的早期诊断和早期治疗起到了重要的作用，但也需要结合其他的影像学检查和临床表现来确定诊断，不能作为单一的指标来判断肺癌的存在。

结 论

肺癌是一种高发病率和死亡率的癌症，早期诊断和治疗对于患者的生存率和生活质量具有重要意义。本文总结了常见的肺部肿瘤标志物及其临床意义，这些标志物可以用于肺癌的早期诊断、监测治疗效果以及预测患者的预后，为肺癌的治疗和预后评估提供帮助。

文章作者：朱光

编辑：伟