产前诊断复杂染色体嵌合体1例

染色体嵌合体 (chromosomal mosaicism，CM)是指受精卵在发育过程中细胞分裂周期不同时期的细胞分裂发生错误，可能导致机体同时存在两种或两种以上的细胞系[1]。染色体异常是各种先天性疾病产生的主要原因，患儿可能会出现多种畸形、发育障碍等严重的临床症状，而产前胎儿如果存在染色体嵌合体则会影响孕产妇的妊娠结局。

案 例 经 过

孕妇34岁，孕2产1，孕17 +6周，自然受孕，孕妇妊娠合并地中海贫血，其地贫基因检查提示:β41-42/βN，丈夫地贫基因检查未见明显异常。外院超声提示胎儿左侧膈肌发育不良，于2023年 11月9日来我院优生遗传门诊就诊。

我院超声提示胎儿左侧膈肌发育不良，胎儿左侧肾盂分离，脐带胎盘外插入考虑帆状胎盘（图1）。孕妇基础血压96/61mmHg, 尿蛋白（－），乙肝6项检查:均阴性，肝肾功能正常，甲功五项正常，孕妇优生检查提示阴性。

图1

优生高危妊娠门诊考虑膈疝不排除，告知膈疝可能的影响，可致肺部发育不良，将来可能出现肺血管发育异常、右心衰等并发症，建议咨询儿外科，建议孕妇行羊水穿刺术产前诊断，并告知穿刺术的优缺点和风险评估等相关注意事项。

胎儿先天性膈疝(CDH)是一种罕见的膈肌发育缺陷，其特征是腹部内容物疝入胸部，导致不同程度的肺发育不全和肺动脉高压[2]。胎儿先天性膈疝发生率约为0.25‰-0.5‰，其病因尚不明确，但死亡率高[3]。

为了明确胎儿的情况，孕妇于2023年11月13日在我院行羊水穿刺产前诊断，羊水送检验科细胞遗传室做染色体核型分析及外送第三方广州金域之广州市妇女儿童医院做分子遗传检测技术即拷贝数变异分析（CNV-seq）测序及母源污染鉴别诊断（STR技术）。

辅助检查:(急诊)-血常规:血红蛋白浓度81g/L↓。电解质[六项]:钾3.46mmol/L↓。微柱凝胶（卡式）血型鉴定:ABO血型鉴定O型,RhD(IgM)血型阳性。尿常规、肾功能、白带常规未见明显异常。输血前三项、乙肝表面抗原均阴性。心电图正常。

实验室羊水核型结果为：46,XN,der(3)add(3)(q29)[77]/46,XN[23] (图2)；羊水结果显示3号染色体高比例嵌合重复。CNV-seq结果回报（图3）:染色体3q26.1q29区段检出34.78Mb嵌合重复；13q14.2q21.2区段检出9.75Mb嵌合重复；13q31.1q34区段检出28.14Mb嵌合重复，嵌合比例均高达30%。

3q26.1q29重复片段包含约60个OMIM基因，大概50个编码蛋白质基因。ClinGen数据库显示该重复片段的三倍剂量敏感性评分为2分，为致病性变异。该重复区段主要与智力障碍、认知障碍、小头畸形、特殊面容、脐疝、多囊肾、肌张力低下等表型相关[4]。13q14.2q21.2重复片段包含2个已知OMIM基因，ClinGen数据库显示该重复片段的三倍剂量不敏感，为意义不明确的变异。

13q31.1q34重复片段包含28个已知OMIM基因，根据DECIPHER及ClinVar数据库显示，多项研究报道[5,6]患者重复片段包含于本患者的重复片段，临床表型包括胼胝体发育不全、智力障碍、发育迟缓、先天性心脏病、外生殖器畸形等。

STR分析提示未见母体DNA污染（图4）。

案 例 分 析

在本案例中胎儿羊水染色体核型分析结果与分子测序（CNV-seq）结果相符，均为高比例嵌合重复。染色体嵌合体可严重影响胎儿的生长发育，羊水细胞中嵌合体的发生率约为3%-8%[7]，是产前诊断困扰临床医生及孕妇及其家属的难点之一。本案例分子测序两处嵌重复片段结果分析均为致病性变异，结合超声检查及其他临床检查综合分析后，孕妇及家属最终决定终止妊娠。

总结

目前产前诊断多以羊水标本的实验室检测结果，作为评判胎儿染色体异常的依据。胎儿染色体异常导致胎儿妊娠结局和疾病风险无法被准确预测，这给产前诊断与遗传咨询加大难度。在产前诊断发现嵌合体可能时，应采取胎儿染色体核型分析和分子遗传检测如基因芯片（CMA）、拷贝数变异（CNV-seq）、QP-PGR及FISH等多种技术之一进行产前诊断以明确病因，尽可能帮助孕妇审慎、合理选择是否继续妊娠。

参考文献

[1]West JD, Everett CA. Preimplantation chromosomal mosaics, chimaeras and confined placental mosaicism[J]. Reprod Fertil. 2022 Apr 5;3(2):R66-R90. doi: 10.1530/RAF-21-0095.

[2]Chatterjee D, Ing RJ, Gien J. Update on Congenital Diaphragmatic Hernia. Anesth Analg[J]. 2020 Sep;131(3):808-821. doi: 10.1213/ANE.0000000000004324.

[3]Gallindo RM, Gonçalves FL, Figueira RL, et al. Standardization of pulmonary ventilation technique using volume-controlled ventilators in rats with congenital diaphragmatic hernia[J]. Rev Col Bras Cir. 2014 May-Jun;41(3):181-7.

[4]Ounap K, Ilus T, Bartsch O. A girl with inverted triplication of chromosome 3q25.3 --> q29 and multiple congenital anomalies consistent with 3q duplication syndrome[J]. Am J Med Genet A. 2005 May 1;134(4):434-8.

[5]Dharmadhikari AV, Pereira EM, Andrews CC, et al. Case Report: Prenatal Identification of a De Novo Mosaic Neocentric Marker Resulting in 13q31.1→qter Tetrasomy in a Mildly Affected Girl[J]. Front Genet. 2022 Jul 19;13:906077.

[6]Abdul Rab S, Arabi TZ, Raheel HM, et al. Moyamoya syndrome secondary to mitochondrial disease in a patient with partial trisomy 13q14 and 13q31: A novel case report and literature review[J]. Heliyon. 2023 Feb 4;9(2):e13466.

[7]高明雅,柴玉琼,王亚男.产前诊断1例胎儿嵌合型9号染色体部分三体的遗传学分析[J].齐齐哈尔医学院学报,2022,43(23):2231-2234.

作者：廖珍华 郭伟柳州市人民医院检验科

作者简介：廖珍华，研究生班，副主任技师，主要从事临床医学检验分子遗传学相关工作；

郭伟，研究生班，主管技师，主要从事临床医学检验细胞遗传学相关工作。

编辑：熊熊