不明原因消化道出血，原来是因为它！

前   言

出血性疾病是由于遗传性或获得性因素，导致机体止血、凝血活性的减弱或抗凝血、纤溶活性的增强，引起自发性或轻微外伤后出血难止的一类疾病。

对于这类疾病，凝血常规是必不可少的一个筛查项目。现分享一个以APTT延长为突破口，解开患者十余年反复消化道出血谜底的病例。

案 例 经 过

患者，中年男性，主诉：解黑便22天。

现病史：患者自述于22天前在无明显诱因下始出现解黑色柏油样糊状大便，1-2次/日，量不详，伴乏力,发病后曾在外院住院治疗，住院后予止血、抑酸、输血等对症支持，期间仍反复解黑便，现为进一步治疗转诊至我院，门诊拟“上消化道出血”收入我院消化内科。病后精神、食欲、睡眠欠佳，大便如上述，小便减少，近期体重下降2kg。

外院查胃镜:1.食管胃粘膜异位；2.食管憩室；3.巴雷特食管；4.慢性非萎缩性胃炎伴糜烂；5.十二指肠降部出血？；肠镜:1.大肠多发潮红:血管畸形？；2.直肠多发息肉；3.痣。

既往史:既往10余年有“胃出血、缺铁性贫血”病史，并于输血治疗；近一年内有3次上消化道出血史。其余情况无特殊。

体格检查:神清，贫血貌，全身皮肤黏膜及巩膜无黄染。

初步诊断:1.急性上消化道出血；2.巴雷特食管；3.食管憩室；4.慢性胃炎；5.直肠多发性息肉；6.痔。

入院检查：

1、血常规：白细胞计数9.56*10＾9/L↑，红细胞计数1.97*10＾12/L↓，血红蛋白浓度52g/L↓，血小板计数330*10＾9/L↑。

2、凝血四项：活化部分凝血活酶时间（APTT）60.2秒↑，纤维蛋白原（Fib）1.43g/L↓，余未见异常。

3、粪便检查：颜色褐色，大便隐血阳性↑；

4、生化检查：肌酐 122.1umol/L ↑，钙 1.98mmol/L ↓，总蛋白 46.1g/L ↓，白蛋白 29.1g/L ↓，球蛋白 17.0g/L↓，丙氨酸氨基转移酶 4U/L ↓，天门冬氨酸氨基转移酶 11U/L ↓，血清肌钙蛋白Ⅰ测定、糖类抗原测定(CA19-9)、甲胎蛋白测定(AFP)、癌胚抗原测定(CEA)、乙型肝炎表面抗原测定(HBsAg)、心肌酶谱五项等结果未见异常。

5、影像学检查：胃镜（图1）提示食管下段糜烂并出血（贲门撕裂可能），临床考虑为患者服用清肠药后出现呕吐相关，已予止血治疗；慢性非萎缩性胃炎。胶囊内镜检查提示空肠上段可疑出

图1 胃镜检查

患者反复不明原因的消化道出血，入院查APTT延长，完善凝血异常相关的实验室项目，结果如下图所示。

图3  APTT纠正试验

在APTT纠正试验报告中，即刻和孵育后2h的Rosner指数（RI）均小于10%，提示凝血因子缺乏。

图5 血管性假性血友病因子抗原

患者的血浆凝血因子VⅢ活性（F VⅢ：C）4.0%，血管性假性血友病因子抗原（VWF: Ag）5%，考虑血管性血友病，目前消化道出血考虑与此相关，予转血液科进一步治疗。转入后予禁食，输血，氨甲、冷沉淀、人凝血因子VⅢ等治疗几天后，患者不再有活动性出血，病情稳定予办理出院。

案 例 分 析

当出现APTT结果不明原因超出正常对照至少5s，患者有相关症状、体征或临床医生需要进一步了解APTT延长的原因时，可启动APTT纠正试验，其能初步判断APTT延长的原因，指导进一步凝血确诊试验的选择。

在该案例中患者反复不明原因的消化道出血，APTT延长，进行APTT纠正试验后结果提示患者存在凝血因子缺乏的情况。实验室进一步筛查血浆凝血因子VⅢ、IX活性时，检测出FVⅢ：C4.0%，明显低于正常值（参考值75%～125%）。

当患者FVⅢ活性下降时需要排除血管性血友病（VWD）。

血管性血友病（von Willebrand disease, VWD）是由于血浆中血管性血友病因子（（von Willebrand factor, VWF））量的缺乏和（或）质的异常导致的出血性疾病，为常染色体显性或隐形遗传，男女均可发病。

在人群中的发病率为0.1%~1%，是最常见的遗传性出血性疾病。根据发病机制不同，VWD可分为3种类型：1型为VWF量的减少；2型为VWF质的缺陷，又可细分为2A型、2B型、2M型和2N型；3型为VWF量的显著减少或完全缺失。

临床上FVⅢ活性下降可见于先天性血友病A、获得性血友病A、凝血因子Ⅴ和Ⅷ联合缺乏症（F5F8D）和VWD。

在VWD中则是因为VWF与F VⅢ以非共价复合物形式在血浆中循环 ，发挥保护 F VⅢ，降低 FVⅢ清除速率的作用。

在未检测到VWF(3型VWD)或FVⅢ与VWF结合缺陷（2N型VWD）的患者中，由于活化蛋白C的降解和蛋白水解，FVⅢ的半衰期明显缩短。

实验室主要通过检测血管性假性血友病因子抗原（VWF: Ag）得到血浆VWF水平，VWF: Ag的检测能发现VWF数量的减少，对 1型和3型 VWD的诊断有着重要的意义，而对于 VWF功能异常的2型VWD，VWF: Ag检测通常正常或稍降低，因此单独的VWF: Ag对VWD的分型有其缺陷。

在VWD的实验室诊断中，血浆VWF水平<30%，无论有无出血症状，均可诊断；有异常出血表现，VWF水平<50%也可诊断；F VⅢ∶C<30%多见于2N型和3型VWD。

该患者检测出VWF:Ag 5%，有反复消化道出血表现，符合血管性血友病的诊断，但缺乏VWF活性诊断和分型实验的结果依据，未能进行分型。

VWD不同病例出血情况具有很大差异，部分轻型患者可有异常出血表现，最明显为皮肤、黏膜出血，尤其鼻出血、牙龈出血，女性月经过多和创伤、手术、拔牙后出血难止等，部分重型患者可表现为类似于血友病甲的关节腔及肌肉深部出血。

VWD 患者常出现胃肠道出血,可无明显原因，也有证实与VWF的定性或定量缺陷导致的异常脆弱的血管畸形有关，特别是在胃肠道，从而引起胃肠道反复出血。

胃肠道出血频率随年龄增长而增加，可能反映胃肠道血管发育不良与年龄的关系。该患者在外院做肠镜发现大肠多发潮红，疑似血管畸形，这可能是其消化道反复出血的原因。

案 例 总 结

对于出血性疾病的诊断，病史特征与实验室检测缺一不可，特别是对于出血性疾病，实验室诊断通常起到关键作用。该病例能诊断为VWD相关的消化道出血，得利于实验室开展凝血因子VⅢ、IX活性、VWF:Ag的项目检查。

初筛实验可以评估出血风险，但无法确诊，实验室可以根据临床需要开展一些确诊实验，有利于出血性疾病的及早诊断和对症治疗。

我院检验科目前检测能力有限，尚未开展VWF:Ac、VWF多聚体、VWF:前肽、VWF:胶原结合等VWF的功能和分型实验项目，这也是未来我们不断提升实验室检测能力的目标。

参考文献

[1] 中华医学会检验医学分会,国家卫生健康委临床检验中心,中国血友病协作组.血管性血友病实验诊       断中国专家共识[J].中华检验医学杂志,2022,45(10):1034-1038.

[2] 中国研究型医院学会血栓与止血专委会.活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及       结果解读中国专家共识[J].中华检验医学杂志,2021,44(8):690-697.

[3] Lillicrap David,Extending half-life in coagulation factors: where do we stand?                   [J].Thromb Res, 2008, null: S2-8.

[4] 周静,贾永前,江虹,羊裔明,贾劲,邓承祺.血管性血友病四种指标实验检测意义的比较[J].中华检验医       学杂志,2005,28(2):184-187.

[5] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组.血管性血友病诊断与治疗中国指南（2022年版）[J].中华         血液学杂志,2022,43(1):1-6.

[6] M,Franchini,P M,Mannucci.Gastrointestinal angiodysplasia and bleeding in                         von Willebrand disease.[J].Thrombosis and haemostasis,2014,112(3):427-31.