一天之内 TSH 结果相差 3 倍之多，原因为何？

在检验科实验室的日常工作中，对一些激素类的检查结果解读时，需要考虑到激素分泌波动性，以及昼夜节律性的的影响，典型的例子就是皮质醇，而对于甲状腺功能的检测，是否会受到昼夜节律影响，可能受到的关注较少，本人在工作中刚好碰到一例不同时间点抽血检测甲状腺功能，结果差异过大的情况。

备注：检测系统为雅培 Architect i2000SR 全自动化学发光免疫分析仪

复查结果：

备注：检测仪器为西门子 Centuar ＸＰ全自动化学发光免疫分析仪

病人为 8 岁的小孩子，FT3,FT4 均高一点，TSH 没被抑制，反而升高，不符合一般甲功模式，考虑是仪器误差？但是不同品牌仪器复查之后两次结果一致，且室内质控也没问题，单纯从结果上分析，考虑 TSH 垂体瘤？甲状腺抵抗综合征？服用相关的甲状腺药物？一过性的甲功异常？于是电话联系病人家属了解情况，病人家属反映说，小孩既往身体健康，这次检查就是单纯的健康体检，体检项目

中，除了白细胞略微增高一点，其余均正常，否认有甲状腺相关疾病，最近也无服用任何药物，思索片刻，电话联系开单医生，解释此结果已经复查，同时建议动态观察甲功结果，遂做好复查登记，发送报告。第二天此病人抽血复查甲功，甲功结果转为正常，见下图：

备注，检测系统为雅培 Architect i2000SR 全自动化学发光免疫分析仪

一天之内甲功从少见的异常模式，变成正常，尤其是 TSH 数值两次结果相差 3倍之多，其中原因为何，后经过仔细查看 LIS 系统中两次报告单，发现两次标本采集时间不一致，其他状态均一致，考虑昼夜时间节律性对 TSH 检测可能有较大的影响，病人第一次检测甲功标本采集时间为晚上 22：07，标本接收时间为晚上 23：47，上机检测时间第二天早上 8 点半左右，符合试剂说明书的样本要求（不要使用在室内 18-25℃下储存超过 24 小时的样本），这个时间点刚好是处于甲功分泌的高峰期，此时检测结果也符合，第二次检测甲功标本采集时间为下午 17：19，接收时间为 18:48,上机检测时间为第三天早上 8 点半左右，标本采集时间点正处于甲功分泌的低值时段，此时检测结果为正常，于是电话联系开单医生，解释两次结果差异是由于昼夜时间节律性对甲功的影响，尤其是 TSH受到的影响更大，基本可以排除病人存在甲减或者甲亢，医生表示知晓。

1.昼夜节律是生物钟基因的转录-翻译反馈环受外界环境条件影响而形成的生命活动昼夜周期性变化现象。昼夜节律系统控制着生物体内几乎所有的生理过程，这些过程会随着外界环境的变化而发生改变。既往研究显示哺乳动物中下丘脑垂体-甲状腺轴受下丘脑视交叉上核中央昼夜节律起搏器的调控，故甲状腺部分功能受生物钟控制，血液中甲状腺激素的分泌能呈现出昼夜节律特征[1]。

2.大量研究表明，正常人体内甲状腺相关激素的分泌有明显的昼夜节律特性,这主要是因为甲状腺内分泌功能受下丘脑-垂体-甲状腺（hypotha lam us-pituitaryt hyroid,HPT）轴调控，而 HPT 轴由下丘脑 SCN 中央昼夜节律起搏器控制[2],褪黑素受体在 HPT 轴广泛存在,致使褪黑素对此轴具有全面的调节作用。同时,褪黑素又是中枢生物钟同步外周生物钟的信号分子[3]。因此，受 HPT 轴调控的甲状腺激素，如促甲状腺激素释放激素（thyrotropin releasinghormone, TRH）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）、游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）和游离甲状腺素（freethyroxine, FT4），存在昼夜节律特性。其中 TSH 是甲状腺功能最敏感的指标[4] ，其昼夜节律特性最为明显，故对甲状腺激素昼夜节律特性的研究调查中，常以 TSH 为观察目标。TSH 在睡眠期间的释放会受到抑制，这与睡眠-觉醒周期和睡眠结构有关[5]。在正常睡眠条件下，血浆 TSH 水平在午后或入睡前的傍晚开始上升，并在夜间早些时候达到最高水平。在夜间 TSH 水平达到峰值之后，第 5 页会在睡眠期间下降，直到白天达到较低水平。在健康人中，FT3 的昼夜节律曲线和 TSH 之间存在很强的相关性，因此 FT3 也能表现出较高的昼夜振幅，并且 FT3 峰值时间滞后于 TSH 峰值时间约 90 min。相比之下，FT4 的昼夜节律振幅很低[6].

3.甲状腺激素抵抗综合征（thyroid hormone resis-tance syndrome, RTH）最早于 1967 年由 Refetoff 和 DeGroot 报道，其特征是靶组织对甲状腺激素敏感性降低。该病属于罕见疾病，患病率约为 1/50 000[7]。以异常的血清游离甲状腺激素升高和不受抑制的促甲状腺激素水平正常或升高为典型生化特征。临床表现多样，可从单纯的实验室检查异常到甲状腺功能亢进和甲状腺功能减低同时出现，甚至综合多种表现，故在临床极易出现误诊误治[8],该病多数是由甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor β, TRβ）突 变所导致。至今已有 130 多个 TRβ突变位点被发现，涉及 340 多个家系[9],诊断标准：血清游离T3 (FT3）和（或)游离 T4( FT4）水平升高，伴血清促甲状腺激素（TSH)水平不适当正常或升高[10]。本文病例甲功结果确实跟此病诊断标准很相似，但是病史以及第二次结果为正常，可以排除此病。

4.此病人甲功夜间的FT3,FT4，均超出正常范围上限15%左右，TSH超出117%，考虑为昼夜节律的影响，其中 TSH 受到的影响更大，跟上文的提到的昼夜节律对甲功的影响研究是符合的，但是 FT3,FT4 的参考范围是否设置合理，本实验室使用的参考范围为试剂产家给定的，并未建立本实验参考范围，有研究表示，第 6 页建立的河北省儿童促甲状腺激素及甲状腺激素参考区间是：T SH 0．50～6．88μIU／ml，T30．52～2．36ng／ ml，T445．28～127．42ng／ml，FT32．30～10．29pmol／L、FT47．99～24．88pmol／L。800 例儿童采用该参考区间作为诊断标准，共检出 45 例异常结果；采用试剂盒提供的参考区间作为诊断标准，共检出 120 例异常[11],如果采用上述研究中河北省儿童医院自己建立的甲功参考范围，本文的 FT3（8.41pmol/L）,FT4（21.16pmol/L）结果均在参考范围区间内，故试剂产家给出的参考范围并不一定能完全适用本地区的儿童甲状腺功能评估，有条件的情况下，最好是建立本实验室的儿童甲状腺功能参考范围。

5.垂体促甲状腺激素( thyroid-stimulating hormone，TSH) 腺瘤约占所有垂体肿瘤的 1% ～ 2%，故较为罕见[12],TSH 腺瘤的主要临床症状为中枢性甲亢症状且影像学显示垂体占位性病变。患者明确诊断时肿瘤常巨大且多呈侵袭性，但肿瘤恶性变非常少[13],诊断的标准之一就是血清 FT3 和（或）FT4 升高，ＴＳＨ升高或正常伴或不伴甲状腺功能亢进症状，本文中小孩第一次甲功结果跟 SH垂体瘤血清学特点相似，但病史既往体健，无甲亢症状，且第二次复查结果为正常，甲状腺激素分泌昼夜节律性存在，虽然没做垂体相关影像学检查，但是基本可以排除 TSH 垂体瘤。

6.在正常无甲状腺疾病的情况下，血清 TSH 值变化的最大影响因素是采样时间，这是由 TSH 昼夜节律性决定的[14]，有报道称，不同采样时间 TSH 检测结果变化很大，临床如果没有规范采样时间及评估时间对 TSH 值的影响，可能导致误第 7 页诊或漏诊[15],因此，有学者提出采样时间必须标准化[16],一般而言，TSH 在夜间是处于较高水平，白天则是较低水平，有研 究 表 明 ；33 个健康人 24 小 时内 连 续 监 测 TSH 水平，FT4 水平与 FT3 水平，TSH 水 平 在 一 天 中下 午 3 点 钟 附 近 最 低 ，而 凌 晨 3 点 钟 附 近 最 高 ，峰 值 与 波 谷 差 异 达到 72%,（平均 28.5%)[17]，可 文 中 试 验 者 都 是 成 年 人 ，并 不 一 定 符合 小 孩 子 的 生 理 情 况 ， 本 文 小 孩 子 两 次 TSH 差异达到 3 倍 之 多 ,是否 为 正 常 的 生 理 情 况 ， 可 惜 笔 者 并 没 有 找 到 相 关 小 孩 子 的 甲 状 腺 激素 昼 夜 节 律 研 究 文 献 ， 猜 测 可 能 原 因 之 一 ， 小 孩 子 在 生 长 发 育 过 程中 ， 对 甲 状 腺 激 素 的 需 求 量 更 大 （ 小 孩 子 的 甲 功 参 考 范 围 上 限 一 般都 比 成 年 人 高 ），甲状腺 HPT 轴相对成年人来说更加活跃，从而会导致出现上述的情况，但是总的来说，如果在工作中遇到甲功异常，而临床证据又不支持的情况下，要考虑到昼夜节律的影响，选取合适的时间抽血复查，这样才能更好的保证结果质量。 

在实验室检测过程中，很多检测项目会受到多种因素的影响，例如年龄，性别，抽血时的状态，参考范围是否适用，昼夜节律，月经周期，药物等等，这些影响因素贯穿整个检验质量中的分析前，分析中，分析后，尽量减少或者去除这些影响因素，是保证检验质量重要的环节之一，如遇到非可控的因素影响检测结果时，要加强与病人，医生之间沟通，只有这样才能保证我们的检验结果更加贴合临床，更好的保证检验质量。

南华大学附属第二医院副主任技师伍海英：甲状腺激素测定结果的分析是我们日常检验工作的难点，笔者从事免疫发光检验工作多年，认真负责，有敏锐的观察力，在此案例里，我们了解甲状腺激素分泌调控轴，但是对具体的分泌调控的程度不是很熟悉，尤其儿童的参考值也尚不完善，笔者能从患者年龄分析，对抽血时间以及结果进行溯源和循证分析，综合文献，作出正确判断，并跟临床和患儿作出合理解释，较好地阐述了从临床中来，到临床中去，完成检验工作的使命，这给我们的启示是在检验复杂错综的结果里要有敏锐的观察力，和扎实的专业基础，并求真求实，解决问题。

南华大学附属第二医院副主任技师伍海英：甲状腺激素测定结果的分析是我们日常检验工作的难点，笔者从事免疫发光检验工作多年，认真负责，有敏锐的观察力，在此案例里，我们了解甲状腺激素分泌调控轴，但是对具体的分泌调控的程度不是很熟悉，尤其儿童的参考值也尚不完善，笔者能从患者年龄分析，对抽血时间以及结果进行溯源和循证分析，综合文献，作出正确判断，并跟临床和患儿作出合理解释，较好地阐述了从临床中来，到临床中去，完成检验工作的使命，这给我们的启示是在检验复杂错综的结果里要有敏锐的观察力，和扎实的专业基础，并求真求实，解决问题。

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作者：王广 

单位：南华大学附属第二医院检验科

编辑：伟

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